Esiti della prematurità sulla funzione polmonare

Sempre maggiori evidenze dimostrano come la nascita prematura di per sé impatti sulla crescita e sulle performance polmonari fino all’età adulta. Pertanto l’intera coorte dei nati pretermine necessita si un’attenzione speciale dal punto di vista pneumologico.

Silvia Vendramin1, Mirco Ros2

¹ UOC Terapia Intensiva e Patologia Neonatale

2 UOSD Fibrosi cistica, UOC di Pediatria, Ospedale Cà Foncello, Treviso

silvia.vendramin@aulss2.veneto.it

Incidenza e definizione di BPD

L’esito respiratorio più noto della prematurità è la broncodisplasia polmonare (BPD). Nonostante gli avanzamenti in campo neonatologico degli ultimi decenni la BPD rimane ad oggi una delle maggiori complicanze a lungo termine della nascita pretermine, con tassi di incidenza in costante lieve aumento in assenza di trattamenti preventivi e terapeutici efficaci a disposizione (Figura 1).




La frequenza risulta inversamente proporzionale all’età gestazionale e al peso alla nascita. Nei registri internazionali circa la metà degli extremely low birth weight (ELBW, peso alla nascita <1000 g)1 e fino a un terzo dei very low birth weight infants (VLBW, peso alla nascita < 1500 g) sviluppa la BPD.2

Questa condizione, così frequente nei pretermine, ha un forte peso sull’assistenza sanitaria a causa delle re-ospedalizzazioni e della ricorrenza di riacutizzazioni respiratorie.

Oltre alla nascita pretermine altri fattori di rischio antenatali noti sono: il sesso maschile, il basso peso alla nascita e le tutte quelle condizioni che determinano una condizione di ipossia intrauterina (disfunzione placentare, deficit di crescita intrauterino, corioamnionite, pre-eclampsia e ipertensione materna, fumo) unitamente alla predisposizione genetica.

Rispetto alla “old BPD” associata ai danni da ventilazione meccanica e all’uso massiccio dell’ossigeno in una popolazione di pretermine moderati, l’implementazione degli steroidi antenatali, del surfattante e della ventilazione non-invasiva per il trattamento della sindrome del distress respiratorio (RDS) hanno cambiato le caratteristiche della malattia polmonare attuale.

Il quadro fisiopatologico di questa “new BPD” vede il primum movens nella brusca interruzione dello sviluppo globale del polmone in stadi precoci quali quello canalicolare (24-26 settimane gestazionali, SG) o sacculare (24-32 SG), determinato dalla nascita a basse età gestazionali. A questo si sovrappongono le complicanze acute del ricovero in terapia intensiva neonatale (TIN): ventilazione meccanica, supplementazione di ossigeno, episodi infettivi e infiammatori, scarsa crescita extrauterina e persistenza del dotto arterioso. Fattori aggravanti tardivi sono rappresentati da: esposizione al fumo, infezione respiratorie di natura virale e inquinamento ambientale.

Il risultato è una distorsione strutturale che coinvolge tutti e tre i compartimenti (vascolare, parenchimale e delle vie aeree) determinando un’alterazione funzionale del polmone che si trascina nel tempo.

La broncodisplasia causa un prolungamento della degenza ospedaliera nel pretermine, un elevato rischio di re-ospedalizzazione nel primo anno di vita, di wheezing ricorrente nell’infanzia, di intolleranza allo sforzo e un’aumentata suscettibilità allo sviluppo di patologie polmonari croniche in età adulta.3 L’instaurarsi del danno polmonare in età così precoci sembra innescare una condizione patologica persistente con conseguenze a medio e lungo termine.

La broncodisplasia è una diagnosi clinica e, secondo la definizione storicamente più utilizzata, viene definita come l’ossigeno-dipendenza protratta oltre i 28 giorni di vita. La severità viene poi definita a seconda della modalità di ventilazione a 36 settimane di età post-mestruale (PMA) per i nati <32 SG o a 40 settimane PMA per i nati ≥32 SG (Tabella 1).




L’impiego di ossigeno nei primi 28 giorni di vita può essere una misura di danno polmonare ma anche di dismaturazione nelle fasce di età gestazionali più basse, influenzato dall’immaturità del drive respiratorio e dalla meccanica della cassa toracica. Sta emergendo infatti come lo stato respiratorio a 36 settimane PMA sia più predittivo di morbidità respiratoria nei primi anni di vita. La difficoltà di applicare una classificazione uniforme rispecchia la multifattorialità, la complessità e l’eterogeneità della patologia1 (Tabella 2).




L’impatto della prematurità sullo sviluppo polmonare

Più in generale, per definire gli esiti respiratori nel neonato pretermine si parla di malattia respiratoria post-prematurità (post-prematurity respiratory disease, PPRD), definizione comprensiva della morbidità polmonare anche nei pazienti non BPD.




Si stanno accumulando evidenze che dimostrano come la nascita prematura di per sé impatti sulla crescita e sulle performance polmonari fino all’età adulta. Da qui la necessità di seguire dal punto di vista pneumologico con un’attenzione speciale l’intera coorte dei nati pretermine.3

Tuttavia la BPD rimane il fattore di rischio principale per PPRD. I fenotipi di BPD associati a malacia delle vie aeree centrali e ipertensione polmonare sono correlati a morbidità e mortalità più elevate.

Studi recenti, focalizzati su coorti di pazienti dell’era post-introduzione del surfattante (anni ‘90), indicano come la nascita <32 SG si associ in età pediatrica ad un peggioramento della performance respiratoria, con riduzione dei flussi espiratori forzati per effetto di una crescita polmonare ridotta e/o di un precoce declino della funzionalità. Tale reperto patologico, seppur in misura minore, è stato riscontrato anche nei pazienti pretermine che non sviluppano BPD, ma che lamentano sintomi respiratori nell’infanzia (si calcola circa il 40%).4

Alla dimissione

Al momento della dimissione dalla TIN è opportuno fornire indicazioni ai genitori sulla prevenzione delle infezioni respiratorie, bronchiolite in primis, con raccomandazioni su norme igieniche e immunoprofilassi passiva per virus respiratorio sinciziali (RSV).

Dalla prossima stagione epidemica 2024-25 sarà impiegato anche nel nostro Paese l’anticorpo monoclonale nirsevimab (Beyfortus®) in mono-somministrazione a partire da ottobre/novembre con copertura estesa almeno ai 5 mesi successivi. Gli studi clinici condotti finora hanno dimostrato una riduzione del 70,1% dell’incidenza di bronchiolite da RSV e del 78,4% delle ospedalizzazioni causate da RSV nei nati pretermine (fascia 29-34 SG).

È raccomandata l’adesione al calendario vaccinale con particolare riguardo all’antipneumococcica e all’antinfluenzale.

Va inoltre ricordato ai genitori l’effetto deleterio dell’esposizione al fumo (sia passivo che di terza mano) e dell’inquinamento.

Ossigenoterapia domiciliare

Una parte degli ELBW necessita di proseguire la supplementazione di ossigeno a domicilio.

A seconda delle casistiche la quota di pretermine dimesso in ossigenoterapia domiciliare varia dal 16,6% per i nati < 31 SG (dato nordamericano) al 20% < 28 SG (Australia) al 36% ≤25 SG (casistica francese) con un utilizzo mediano protratto per 2 mesi e mezzo5.

Nei nati < 27 SG e dimessi in ossigenoterapia è stato evidenziato un aumento significativo di utilizzo delle risorse mediche (fino al doppio di re-ospedalizzazioni nel primo anno di vita) e di ricorso ai farmaci per l’asma.

I target di saturazione ottimali variano nell’arco del ricovero, dalla sala parto, alla fase acuta fino a quella cronica di malattia polmonare. Non vi è consenso unanime sugli intervalli di saturazione di ossigeno da mantenere a casa, ma sembra ragionevole mirare a un valore superiore a 93% mentre per i pazienti con ipertensione polmonare associata è raccomandato mantenere una saturazione d’ossigeno (SatO2) ≥ 95%6.

È auspicabile l’uso di pulsossimetri di nuova generazione in grado di rilevare anche rapidissime cadute della saturazione e di filtrare gli artefatti da movimento6. Per l’erogazione dell’ossigeno vengono utilizzate bombole di gas compresso, l’interfaccia utilizzata sono le nasocannule e il flusso viene settato tra 0,5 e 1 L/min, senza necessità di umidificazione5.

Lo svezzamento dall’ossigeno deve essere graduale e i requisiti per la sospensione sono la stabilità respiratoria con mantenimento di SatO2 >92% anche in sonno o al pasto (momento di aumento delle richieste metaboliche) insieme ad un’adeguata crescita ponderale e alla risoluzione dell’ipertensione polmonare, se presente.

Per escludere episodi ipossici nel sonno uno strumento utile è l’ossimetria. Viene eseguita registrando in maniera continuativa (ottimali 6 ore) mediante pulsossimetro frequenza cardiaca e SatO2 per due notti consecutive, con e senza ossigeno, rilevando l’eventuale presenza, durata e severità degli episodi ipossici. Nello svezzamento si raccomanda il mantenimento dell’intervallo 93-95% con meno del 5% del tempo trascorso sotto 85% e meno del 5% sotto il 90%.5 Gli eventi ipossici dei pretermine estremi anche se brevi sono associati all’instaurarsi di ipertensione polmonare, a una crescita rallentata ed a un peggioramento degli outcomes neurologici.6

Necessità di follow-up respiratorio

Il follow-up respiratorio fa parte della presa in carico multidisciplinare dell’ex-pretermine, insieme a quello neuroevolutivo, cardiologico, riabilitativo, uditivo e visivo. È noto infatti come la BPD influisca negativamente sul neurosviluppo: più di tre quarti dei pretermine <1500 g con BPD di grado 3 sviluppa deficit neurocognitivi significativi.1

Nei pazienti con BPD moderato-grave va sorvegliata l’insorgenza di ipertensione polmonare, stimata tra il 20 e il 40%, che peggiora significativamente l’andamento della funzionalità polmonare e si associa ad una mortalità più elevata.6

È auspicabile una calendarizzazione che preveda controlli pneumologici ambulatoriali ogni 3 mesi nel primo anno di vita, annuali in età prescolare e scolare, puntando ad arrivare ad un’ulteriore valutazione in età adolescenziale.

Al momento della valutazione vengono raccolte le informazioni riguardanti la salute generale del bambino, la crescita staturo-ponderale, gli episodi di riacutizzazioni respiratoria e loro trattamento, eventuali ospedalizzazioni, la terapia di fondo con verifica di compliance e correttezza della somministrazione da parte della famiglia. La morbilità respiratoria al follow-up sembra in grado di predire in maniera più accurata la funzionalità respiratoria rispetto alla sola diagnosi di BPD.

I pazienti con familiarità per asma/atopia meritano un’attenzione aggiuntiva.

Studio della funzionalità respiratoria

La funzione polmonare nei neonati e in età prescolare può essere valutata con curve flusso volume, multiple breath washout, pletismografia, Rint (Respiratory Resistance by the Interrupter Technique), la tecnica di compressione toraco-addominale rapida (RVRTC) o quella dell’oscillazione forzata (FOT). Tutte queste metodiche non sono invasive e alcune, come Rint e FOT, necessitano solo di minima collaborazione da parte del bambino e sono tra le più utilizzate.

La limitazione del flusso aereo sembra essere un problema persistente. L’analisi dei flussi espiratori forzati ha rivelato una sostanziale limitazione del flusso aereo negli ex pretermine con BPD durante i primi 3 anni di vita, senza miglioramenti significativi nelle misurazioni seriali.7 Inoltre, il grado di limitazione del flusso aereo sembra predire la funzionalità polmonare: in una piccola coorte di ex pretermine con BPD, il flusso espiratorio forzato a 2 anni era correlato con FEV1 a 15, 20 e 24 anni di età, indicando un trascurabile “recupero” nella crescita polmonare.

Dall’età scolare la spirometria è l’esame gold standard. Una tendenza verso un modello ostruttivo sembra esistere anche nei bambini con peso alla nascita molto basso che non sviluppano BPD, a conferma che la prematurità di per sé possa compromettere la maturazione e la crescita polmonare. In un lavoro su ex pretermine estremi e di basso peso nati nel 1991-1992, un’ostruzione delle piccole vie aeree era presente nel 42,4% dei soggetti tra gli 8 e i 18 anni, in particolare tra quelli con BPD e i fumatori a 18 anni. In un altro studio ex pretermine estremi mostravano una funzione polmonare inferiore ai nati a termine con solo una piccola differenza tra i bambini con o senza BPD.

Un rapporto FEV1/FVC significativamente più basso e un FEF25–75 ridotto sono caratteristici di ex pretermine con BPD nella seconda e terza decade di vita. Dati i risultati di studi longitudinali sulla prima età adulta e il noto declino fisiologico delle riserve respiratorie con l’invecchiamento, questi individui potrebbero raggiungere una soglia critica per sintomi respiratori significativi nella mezza età adulta, ed è possibile che un nuovo fenotipo simile alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), correlato alla nascita pretermine, emerga nei prossimi anni.

Bui et al. hanno rilevato che un basso rapporto FEV1/FVC a 7 anni era associato alla sindrome da sovrapposizione asma-BPCO e alla BPCO a 45 anni.8 Dati recenti sembrano associare una storia di BPD a una limitazione nell’attività fisica.9

Sono auspicabili protocolli di follow-up per monitorare questi soggetti e limitare la loro esposizione a fattori di rischio associati a un declino più rapido della funzionalità polmonare, come il fumo di sigaretta.

La diagnostica per immagini

L’imaging ha svolto un ruolo importante nella valutazione clinica della BPD sin dal suo primo riconoscimento. Oltre a radiografia e tomografia computerizzata (TC), i recenti progressi tecnologici hanno aperto la strada a nuove tecniche come la risonanza magnetica per immagini (RMI), che può dare sia informazioni anatomiche che funzionali, e l’ecografia polmonare.

Tutte queste tecniche di imaging sono in grado di visualizzare le alterazioni strutturali che si verificano nel polmone dei pazienti con BPD e di monitorarne l’evoluzione nel tempo. Attualmente sono strumenti descrittivi, ma ci sono sempre più prove a sostegno della loro applicazione a fini predittivi e prognostici come parte del pacchetto diagnostico della BPD.

I reperti radiografici tradizionali del torace negli ex pretermine con BPD includono opacità reticolari e formazioni cistiche, in fase avanzata enfisema interstiziale, cicatrici e iperinflazione; limitata è la sensibilità nella diagnosi di anomalie polmonari minori.

Vari studi hanno analizzato quanto la radiografia polmonare potesse essere predittiva di BPD: è stato riscontrato che un pattern interstiziale al 7° giorno di vita era indicativo di sviluppo di BPD con alta specificità ma bassa sensibilità. Su una coorte di oltre 8000 neonati è stato dimostrato come le alterazioni cistiche a bolle a 28 giorni erano più predittive di necessità di ossigenoterapia domiciliare rispetto a età gestazionale, peso alla nascita, corioamnionite o altri fattori: in assenza di quel reperto infatti solo il 2% dei pazienti necessitava di ossigenoterapia domiciliare. Le alterazioni bollose/cistiche sono anche state associate al respiro sibilante.




La TC del torace, non eseguita di routine, può rivelare anomalie strutturali in oltre l’85% dei pazienti, fornendo informazioni importanti sulle vie aeree e sui cambiamenti strutturali del parenchima. In una revisione sistematica10 i reperti considerati sono:

· ipoattenuazione nelle scansioni inspiratorie (ipoperfusione e/o ipoventilazione) e/o espiratorie (aria intrappolata);

· opacità lineari o subpleuriche (fibrosi del setto alveolare);

· ispessimento della parete bronchiale (fibrosi o infiammazione peribronchiale) e collasso;

· consolidamento o atelettasia.

È stata indagata la relazione tra i risultati della TC del torace e la funzione polmonare, dimostrando che un aumento delle anomalie alla TC si associava a indici di flusso più bassi, suggerendo che i reperti radiografici riflettono effettivamente le sequele polmonari della nascita pretermine. Un paio di studi longitudinali in un piccolo gruppo di pazienti nati tra il 1992 e il 2007 hanno mostrato come i cambiamenti strutturali rimangano abbastanza stabili nel tempo.10

Un altro lavoro ha evidenziato che i neonati con alterazioni TC che riflettono l’infiammazione, hanno traiettorie respiratorie più compromesse e possono essere a maggior rischio di malattie polmonari croniche in età avanzata.4

Come i cambiamenti della struttura polmonare legati alla nuova BPD dei pretermine estremi influiranno sul normale declino della funzione polmonare legato all’invecchiamento nella vita adulta rimane sconosciuto. Pertanto, sono necessari studi di follow-up longitudinali per studiare l’evoluzione di queste anomalie strutturali precoci alla TC e se possono essere un fattore predittivo di morbilità respiratoria, come la BPCO, in età avanzata.

La risonanza magnetica di polmoni, cuore e trachea sta per diventare una realtà clinica, con l’imaging UTE (ultrashort echo-time) che svolge un ruolo importante nel fornire immagini simili a quelle della TC del polmone insieme a immagini dinamiche della trachea durante la respirazione corrente. La valutazione del parenchima polmonare con RM ha il vantaggio di utilizzare una tecnica non ionizzante, consentendo esami ripetuti. Uno dei nuovi ed entusiasmanti utilizzi delle immagini UTE dinamiche del polmone è la possibilità di utilizzare l’intensità del segnale durante il ciclo respiratorio per determinare la ventilazione regionale.

Un segnale significativamente più alto dal parenchima polmonare dei pazienti con BPD rispetto ai controlli è stato attribuito a un maggior grado di malattia polmonare (fibrosi, edema, e atelettasia).11 È stato inoltre dimostrato come la risonanza possa quantificare l’iperinflazione in questi pazienti.

Un’altra tecnica di recente sviluppo è l’ecografia polmonare (LUS, lung ultrasound) sempre più utilizzata per la diagnosi dei disturbi respiratori acuti. È accessibile al letto del paziente, rapida e ripetibile, con una elevata concordanza inter-osservatore in assenza di radiazioni ionizzanti. Può inoltre valutare le variazioni dinamiche nel tempo e identificarle anche prima della radiografia.12 Rispetto alla TC e alla RM, la LUS non è però in grado di discriminare il parenchima polmonare, la vascolarizzazione polmonare o la funzione polmonare.

L’ecografia sembra avere potenzialità di previsione e diagnosi di BPD,12 avvalendosi di metodi semiquantitativi: i neonati con BPD avevano un punteggio LUS sostanzialmente più alto (maggiori consolidamenti e anomalie della linea pleurica) alla nascita, a 7 e 28 giorni di vita.

La BPD è una condizione complessa con un’elevata variabilità da paziente a paziente. Con le nuove tecniche di imaging aumentano le opportunità di riconoscere i singoli fenotipi di BPD, di personalizzare le terapie, valutarne di nuove e fornire un monitoraggio longitudinale. Anche se la radiografia del torace continuerà a essere la prima linea di indagine clinica radiologica, soprattutto per la morbilità acuta, il futuro dell’imaging della BPD risiede nelle modalità non ionizzanti, tecniche quantitative semiautomatiche e completamente automatizzate che consentano una valutazione oggettiva e longitudinale per predire esiti e personalizzare la cura del paziente.

La terapia

La morbilità respiratoria prevalente nei primi anni di vita per un paziente con BPD sono le infezioni virali e il wheezing post infettivo o persistente. Alla base di quest’ultima condizione ci possono essere una malacia delle vie aeree centrali e una riduzione di calibro dell’albero bronchiale, con sproporzione tra sviluppo alveolare e quello delle vie aeree più piccole. A differenza dei pazienti affetti da asma, i bambini con BPD mostrano una minore risposta ai broncodilatatori con una normale frazione di ossido nitrico inalato (correla con l’infiammazione eosinofila tipica dell’asma) per minore componente di broncoreattività. È stato evidenziato invece un infiltrato neutrofilo in adolescenti ex-pretermine, segno di flogosi persistente.13

Nel sottogruppo di pazienti con BPD grave e fenotipo simil-asmatico con ospedalizzazioni ricorrenti o intolleranza allo sforzo, possono trovare impiego gli steroidi inalatori o sistemici e un breve ciclo di beta-₂ agonisti monitorando attentamente gli effetti del trattamento13. I soggetti a maggior rischio di broncospasmo ricorrente nei primi 3 anni di vita sono quelli di sesso maschile, con familiarità per asma/atopia e con storia di bronchiolite severa nel primo anno di vita.

Obiettivi del trattamento sono l’aumento dei giorni liberi da sintomi, la minor necessità di terapia steroidea o antibiotica sistemica, il contenimento degli accessi sanitari e dei ricoveri. In caso di riscontro di atelettasie all’imaging polmonare l’introduzione di fisioterapia respiratoria con PEP-mask può essere utile.

Per i pazienti con ipertensione polmonare associata alla BPD trovano applicazione i vasodilatatori polmonare (sildenafil, bosentan).

I pretermine con prolungata ossigeno-dipendenza e segni di ritenzione di fluidi vengono posti in terapia diuretica cronica con la combinazione idroclorotiazide-spironolattone con monitoraggio a stretto giro degli effetti.13

In futuro migliorando la fenotipizzazione della malattia (con studi di imaging, test di funzionalità polmonare e biomarker) e quantificandone più precisamente la gravità sarà possibile una maggior personalizzazione della terapia2.




Introduzione in comunità

L’inserimento del bambino in comunità va discusso con i genitori valutando l’andamento globale del paziente, la presenza di fratelli che già frequentano la scuola e soppesando tutti i benefici per il suo sviluppo neurocognitivo e sociale contrapposti al rischio di contrarre infezioni intercorrenti, in particolare durante la prima stagione invernale. Va ricordato durante tutta l’età prescolare il negativo effetto pro-infiammatorio di affezioni respiratorie ripetute sullo sviluppo polmonare e sull’innesco di wheezing persistente (ad esempio dopo infezione da RSV e Rhinovirus).

Va inoltre sottolineato, alle soglie dell’adolescenza, l’effetto deleterio del fumo attivo sui polmoni dei giovani adulti.

Effetti sulla qualità di vita

La qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) riflette l’impatto quotidiano della malattia sul benessere fisico e mentale di un individuo ed è un importante strumento incentrato sul paziente nelle malattie croniche.

È rassicurante notare che la HRQoL riferita dai singoli individui è generalmente simile tra i bambini nati pretermine con e senza una storia di BPD9. In uno studio prospettico gli adolescenti con storia di BPD riportavano uno stato di salute simile ai controlli sani a termine e una migliore HRQoL rispetto ai controlli con asma persistente lieve-moderata, nonostante una funzione polmonare misurata significativamente inferiore rispetto ad entrambi i gruppi. In particolare, i bambini con BPD si consideravano in migliore salute generale e percepivano meno interruzioni nell’adempimento delle loro responsabilità quotidiane a causa dei sintomi fisici rispetto ai loro coetanei con asma.

Altri studi condotti su giovani adulti, ex pretermine nati negli anni ’90, suggeriscono che la BPD possa avere in media un effetto negativo minimo o nullo sulla HRQoL in questa fascia d’età. .

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interesse.

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